БІОХІМІЯ - Підручник - Остапченко Л. І. - 2012

Розділ 5. БУДОВА, ВЛАСТИВОСТІ Й ФУНКЦІЇ БІЛКІВ

5.3. Формування тривимірної структури білка в клітині

5.3.3. Хвороби, пов'язані з порушенням фолдингу білків

Розрахунки показали, що лише невелика частина теоретично можливих варіантів поліпептидних ланцюгів може приймати одну стабільну просторову структуру. Більшість ж білків може приймати велику кількість конформацій із приблизно однаковою вільною енергією Гіббса, але проявляти при цьому різні властивості. Первинна структура більшості відомих білків, відібраних еволюцією, забезпечує виняткову стабільність однієї конформації.

Але деякі розчинні у воді білки внаслідок зміни умов можуть набувати конформації погано розчинних, здатних до агрегації молекул, що утворюють у клітинах фібрилярні відкладення, які називаються амілоїдом (від лат. amylum - крохмаль). Як і крохмаль, амілоїдні включення виявляють під час забарвлювання тканини йодом. Це може відбуватися внаслідок:

• гіперпродукції деяких білків, у результаті чого збільшується концентрація їх у клітині;

• потрапляння до клітини або утворення в ній білків, здатних впливати на конформацію інших молекул білка;

• активації протеолізу нормальних білків організму, з утворенням нерозчинних, схильних до агрегації фрагментів;

• точкових мутацій у структурі білка.

Через відкладання амілоїду в органах і тканинах порушуються структура й функції клітин, спостерігаються їхні дегенеративні зміни й розростання сполучнотканинних або гліальних клітин. Розвиваються хвороби, які називаються амілоїдозами. Для кожного виду амілоїдозу характерний певний тип амілоїду. Нині описало понад 15 таких хвороб.

Хвороба Альцгеймера - найпоширеніший серед інших β-амілоїдозів нервової системи. Як правило, він уражує осіб похилого віку й характеризується прогресуючим розладом пам'яті та повною деградацією особистості. У тканині мозку відкладається β-амілоїд - продукт зміни конформації нормального білка організму людини. Він утворюється з великого попередника шляхом часткового протеолізу й синтезується в багатьох тканинах. β-амілоїд, на відміну від свого нормального попередника, який містить багато α-спіральних ділянок, має вторинну β-складчасту структуру, агрегує з утворенням нерозчинних фібрил, стійкий до дії протеолітичних ферментів.

Причини порушення фолдингу білків у тканині мозку не з'ясовані й чекають свого пояснення. Можливо, з віком зменшується синтез шаперонів, здатних брати участь у формуванні й підтримці нативної конформації білків, або збільшується активність протеаз, що приводить до збільшення концентрації білків, здатних змінювати конформацію.

Пріонові хвороби. Пріони - особливий клас білків, які мають інфекційні властивості. Потрапляючи до організму людини чи спонтанно виникаючи, вони здатні викликати важкі невиліковні хвороби ЦНС, які називають пріоновими хворобами. Назва "пріони" походить від абревіатури англійської назви proteinaceous infectious particle - білкова інфекційна частинка.

Пріоновий білок кодується тим самим геном, що і його нормальний аналог, тобто вони мають ідентичну первинну структуру. Однак два білки мають різну конформацію: пріоновий білок характеризується високим вмістом β-шарів, тоді як нормальний білок має багато α-спіральних ділянок. Крім того, пріоновий білок стійкий до дії протеаз і, потрапляючи до тканин мозку, сприяє перетворенню нормального білка на пріоновий у результаті міжбілкових взаємодій. Утворюється так зване ядро полімеризації, що складається з агрегованих пріонових білків, до яких здатні приєднуватися нові молекули нормального білка. У результаті в їхній просторовій структурі відбуваються конформаційні перебудови, характерні для пріонових білків.

Відомі випадки спадкових форм пріонових хвороб, викликаних мутаціями у структурі даного білка. Але можливе й зараження людини пріоновими білками, у результаті чого виникає захворювання, що приводить до смерті хворого. Так, куру - пріонова хвороба аборигенів Нової Гвінеї, її епідемічний характер пов'язаний із традиційним канібалізмом у цих племенах і передачею інфекційного білка від однієї особи до іншої. У зв'язку зі зміною їхнього способу життя це захворювання практично зникло.

У наш час зріс інтерес до пріонових хвороб у зв'язку із зараженням людей пріонами під час вживання м'ясопродуктів, отриманих від тварин - носіїв пріонів, що викликають сказ корів (хвороба Кройтцфельдта - Якоба). Незважаючи на те, що пріонові білки людини і тварин відрізняються зовсім трохи, тривалий час вважали, що існують міжвидові бар'єри на шляху передачі хвороби. Проте останні дані показали, що ці бар'єри не абсолютні й існує принципова можливість передачі хвороби від одного виду до іншого. Так, у Великій Британії до середини 1999 р. було зареєстровано близько 40 випадків даного захворювання. Прогноз не виключає розвитку епідемії пріонової хвороби в найближчі 10-15 років.