БІОХІМІЯ - Підручник - Остапченко Л. І. - 2012

Розділ 15. ІНТЕГРАЦІЯ МЕТАБОЛІЧНИХ ШЛЯХІВ. ГОРМОНИ

15.14.Ейкозаноїди

Ейкозаноїди - це похідні поліненасичених жирних кислот, які синтезуються майже всіма типами клітин і належать до гормонів, які діють за паракринним або аутокринним механізмом. Головним субстратом для синтезу ейкозаноїдів (від грец. ейкоза - 20) є арахідонова кислота, а також деякі інші полієнові жирні кислоти. (див. розд. "Ліпіди") (рис. 15.19). Такі жирні кислоти мають надходити з їжею або синтезуватися з незамінних поліненасичених жирних кислот.

image778

Рис. 15.19. Схема синтезу ейкозаноїдів з арахідонової кислоти

У різних тканинах під впливом специфічних ферментів утворюються різні класи ейкозаноїдів: простагландини, тромбоксани, лейкотрієни. Головні біологічні ефекти пов'язані з регуляцією скорочення гладеньких м'язів, екскреції води та іонів натрію нирками, зсідання крові, участі у розвитку запальних процесів, що відбуваються після пошкодження тканин або інфекцій. Надлишок ейкозаноїдів приводить до, наприклад, бронхіальної астми та алергічних реакцій. Рецептори до ейкозаноїдів розташовані на сусідніх клітинах; для кожного ейкозаноїду існує декілька типів рецепторів. Інактивація ейкозаноїдів відбувається дуже швидко - час напіврозпаду становить декілька хвилин.

Синтез починається з дії фосфоліпази А2, яка відщеплює жирні кислоти, які містяться у другому положенні молекули фосфогліцеридів мембран. Основна група ейкозаноїдів включає простагландини, простацикліни та тромбоксани. Їхній синтез починається з дії ферменту циклооксигенази, який каталізує включення чотирьох атомів кисню і утворення 5-членного кільця (рис. 15.20). Існують два типи ферменту - циклооксигеназа 1 і 2. Перший синтезується в організмі з постійною швидкістю, тобто є конститутивним ферментом, а синтез другого збільшується при запаленні. Простагландини позначають як PG, додаючи літери, зумовлені хімічною природою замінника в 5-членному кільці, а також цифровим індексом, який позначає кількість подвійних зв'язків. Так, тип Е - це β-оксикетони, тип F - 1,3-діоли, тип А - α-, β-ненасичені кетони. Оскільки основним попередником є арахідонова кислота, то переважають простагландини з індексом 2. Простагландини, котрі належать ряду 1 і 3, утворилися із жирних кислот, які містили відповідно три і п'ять подвійних зв'язків (два зв'язки використовуються для утворення кільця, решта залишається в радикалі).

Первинний простагландин PGG2 - нестабільний гідропероксид, який утворюється при приєднанні двох молекул кисню.

PGG2 відновлюється пероксидазою за участю глутатіону до PGH2. Подальше перетворення PGH2 залежить від типу тканини, в якій іде синтез. Так, простацикліни синтезуються переважно в клітинах ендотелію судин, тромбоксани - головним чином у тромбоцитах. Молекула простациклінів містить два цикли - один, як у простагландинів, другий формується за участю атома кисню. При синтезі тромбоксанів утворюється шестичленний цикл, що містить атом кисню. За нормальних умов клітини ендотелію судин продукують простациклін PG12), який перешкоджає агрегації тромбоцитів і звуженню судин. При активації тромбоцитів, наприклад за умови їхнього контакту з ушкодженою стінкою кровоносних судин, відбувається секреція тромбоксанів (ТХА2), які, навпаки, стимулюють агрегацію тромбоцитів. Тобто в нормі система зсідання крові та протидія зсіданню перебувають у стані рівноваги.

У разі патологічних змін та за дії певних фармакологічних засобів ця рівновага може зміститися в будь-який бік. Наприклад, порушення клітин ендотелію відбувається при утворенні атеросклеротичних бляшок. Це пригнічує синтез РОІ, РОЕ, РОБ і активує тромбоцити. Секретується тромбоксан, що стимулює утворення тромбу в місці ушкодження судини та розвиток інфаркту.

image779

Рис. 15.20. Утворення первинних простагландинів

Простагландини синтезуються в багатьох тканинах. Так, у гладеньких м'язах під впливом РGЕ-синтази утворюється РGЕ2 або за дії РGD-синтази - РGD2.

Синтез РGЕ2 відбувається в усіх тканинах, особливо інтенсивно в нирках. Біологічна дія пов'язана з розслабленням гладеньких м'язів, розширенням судин, пригніченням міграції лімфоцитів. Синтез РО F2α відбувається в більшості тканин і приводить до скорочення гладких м'язів, звуження судин, бронхів, скорочення матки.

Синтез простагландинів інгібується протизапальними препаратами. Скажімо, аспірин та інші нестероїдні препарати діють на циклооксигеназу як інгібітори. Глюкокортикоїди індукують синтез білків, які є інгібіторами фосфоліпази А2.

Інший шлях перетворення арахідонової кислоти - під впливом ферменту ліпоксигенази. При цьому утворюються молекули з трьома спряженими подвійними зв'язками - лейкотрієни, в яких відсутні циклічні структури.

Синтез лейкотрієнів починається з приєднання О2 до вуглецю біля подвійного зв'язку з утворенням гідропероксидів (рис. 15.21).

image780

Рис. 15.21. Початкові етапи синтезу лейкотрієнів

Ліпоксигенази діють на атом вуглецю в 5, 12 або 15 положення арахідонової кислоти залежно від типу тканини. Наприклад, у лейкоцитах утворюється 5-гідропероксидейкозатетроеноати (5-ГПЕТЕ), які далі відновлюються в 5-гідроксилейкозатетроеноати (5-ГЕТЕ), або перетворюються у лейкотрієн LT A4. З останнього може утворюватися лейкотрієн LT В4, який стимулює хемотаксис і агрегацію лейкоцитів, збільшує проникність судин. Під дією глутатіонтрансферази з LT A4 утворюється LT С4 шляхом приєднання глутатіону (рис. 15.22).

З лейкотрієну С утворюється LTD4 шляхом відщеплення залишку глютамінової кислоти, а далі LTE4 шляхом відщеплення залишку гліцину. Основні біологічні ефекти лейкотрієнів пов'язані із запальними процесами, алергічними реакціями, а також із діяльністю гладеньких м'язів.

image781

Рис. 15.22. Синтез лейкотрієнів