Грип - Діагностика, лікування, профілактика - В.Д. Москалюк 2010

Загальні відомості про грип та інші ГРВІ
Значення зниження імунологічної реактивності організму у виникненні ГРВІ

ГРВІ часто виникають на тлі імунодефіцитних станів і мають суттєвий вплив на здоров’я людей (K. Jakeman, H. Smith, C. Sweet, 1989; С.О. Крамарєв, В.І. Мальцев, В.К. Казимирко, 2003). Від функціонального стану імунної системи залежить тривалість хвороби, тяжкість перебігу, розвиток ускладнень (H. Chen, K. Subbarao, D. Swayne et al, 1993; B. Д. Москалюк, 2007).

Захист організму від інфекції складається з послідовного включення в боротьбу із збудником трьох різних етапів цього захисту: 1) факторів природної резистентності; 2) ранньої індуцибельної відповіді (перші два відносяться до неспецифічних доімунних механізмів резистентності); 3) адаптивної або придбаної імунної відповіді (В.А. Исаков, М.Г. Шаманова, Р.Н. Насорина, 1995; А.П. Міроненко, О.В. Комогоров, П.М. Остапчук, 2001).

Фактори природної резистентності включаються в захист миттєво після подолання збудником шкіри або слизових оболонок і його проникнення у внутрішнє середовище організму. Їх дія продовжується протягом всього періоду боротьби організму з інфекцією, але найбільш ефективно вони працюють упродовж перших 4-х годин після проникнення вірусу, коли вони є практично єдиними захисниками організму.

На шляху вірусу, що проник в Організм, стоять дві могутні перешкоди: клітинні та гуморальні фактори природної резистентності. До перших відносяться тканинні макрофаги (МФ), нейтрофіли (НФ) і природні кілери (NK); до других - природні IgG-антитіла і Комплемент (R.O. Day, G.G. Grahat, A.O. Whelton, 2000).

Практично будь-який вірус, що проник в макроорганізм, володіє здатністю індукувати альтернативний шлях активації комплементу, внаслідок чого утворюються фрагменти С3а, С5а, С3b й інші, які є прозапальними медіаторами з хемотаксичною активністю. Вони індукують синтез НФ у вогнище запалення. Фрагмент С3b і природні IgG-антитіла взаємодіють з вірусом і опсонізують його, тобто готують вірус до поглинання фагоцитами. Першими клітинами, з якими взаємодіють віруси, що проникли у внутрішнє середовище організму, є тканинні МФ (G.J. Demmler, 2000; С.Н. Турищев, 2002, 2004;). Вони поглинають опсонізовані віруси, вбивають їх (далеко не завжди), активуються і синтезують цитокіни. Опсонізовані віруси значно інтенсивніше захоплюються і вбиваються фагоцитарними клітинами, ніж неопсонізовані (З.М. Третьякевич, О.А. Лисенко, 2001).

Потім, як правило, вступає другий, більш потужній ешелон захисту організму від інфекції - рання індуцибельна відповідь, дія якої триває протягом 96 год, поки не почнуть працювати фактори специфічного імунітету. У ньому також можна виділити клітинні та гуморальні фактори. До перших належать активовані МФ, НФ і NK; до других - цитокіни і білки гострої фази (БГФ), продуковані клітинами печінки під впливом цих цитокінів. Тканинні МФ, активовані вірусними антигенами, що утворюються в процесі фагоцитозу збудника, продукують ряд цитокінів (монокінів) - фактор некрозу пухлини альфа (ФНПа), інтерлейкіни 1ß, 8 і 12, а-ІФН та ін., які проявляють активуючу дію на нові популяції клітин, що мігрують у вогнище запалення, - моноцити, НФ, NK. Ці клітинні популяції також починають продукувати цитокіни, залучаючи до процесу захисту все нові і нові клітини. Крім того, у процесі розщеплювання вірусу утворюються мікробні пептиди, які макрофаг у комплексі з молекулами антигенів гістосумісності II класу (МНС ІІ) доставляє Т-лімфоцитам. Це - найважливіший етап, без якого не можливий розвиток специфічного імунітету (В.М. Козько, О.І. Могилинець, Г.І. Граділь, Д.В. Кацапов, 2006).

Дія цитокінів, що продукуються МФ протягом ранньої індуцибельної відповіді, визначає основні механізми антиінфекційного захисту на перших етапах розвитку інфекційного процесу. Найважливішим цитокіном, продукованим активованими МФ протягом ранньої індуцибельної відповіді, є ІЛ-12. Дещо забігаючи вперед, слід сказати, що від цього цитокіна залежить характер імунної відповіді: переважний розвиток клітинного або гуморального імунітету. ІЛ-12 активує моноцити/макрофаги, НФ і NK- клітини. Активовані таким шляхом фагоцити інтенсивніше поглинають віруси, швидше вбивають їх і переварюють. Активовані NK-клітини проявляють велику цитотоксичну активність відносно клітин, інфікованих збудником. ІЛ-1, ІЛ-6, ФНП, ІЛ-8, ГМ-КСФ і інші цитокіни, продуковані макрофагами протягом ранньої індуцибельної відповіді, є прозапальними цитокінами. Їх дія повністю визначає виникнення запального процесу, що розвивається при проникненні вірусу в макроорганізм. Відомі конкретні приклади участі цитокінів у розвитку запалення (А.Г. Азимов, 2002):

1. Підвищення температури тіла при інфекційних процесах залежить від дії на ЦНС ІЛ-1 і ІЛ-6.

2. Синтез БГФ (С-реактивного білка, манозозв'язувального білка та ін.) залежить від дії на клітини печінки ІЛ-1 і ІЛ-6. БГФ володіють вираженою здатністю опсонізувати віруси, що проникли в організм.

3. Розвиток класичних ознак запалення (набряк, почервоніння, біль, жар) повністю залежить від ФНП.

4. Лейкоцитоз в периферичній крові як характерна ознака запалення залежить від ГМ-КСМ, Г-КСФ, М-КСФ, що посилюють проліферацію і Диференціювання клітин - попередників кісткового мозку і які прискорюють їх дозрівання до зрілих гранулоцитів - з 7 до 1,5 дня.

5. Міграція НФ і моноцитів у вогнище запалення залежить від а-хемокінів (ІЛ-8) і ß-хемокінів, а також від ГМ-КСФ, які є могутніми індукторами руху фагоцитів.

У вогнищі запалення разом з тканинними макрофагами, головними ініціаторами запалення, істотну роль в боротьбі з інфекцією проявляють і інші клітинні елементи. Це перш за все НФ і NK (J.A. Meddlers, G.C. Wang, S. He, R.G. Webster, 1999).

Головними захисниками організму від вірусів на стадії ранньої індуцибельної відповіді є НФ. Вони виконують дві важливі функції: по- перше - поглинають і вбивають віруси. Цей процес різко посилюється за опсонізації збудників: або C3b + IgG, або БГФ, і при активації НФ цитокінами, продукованими макрофагами і NK-клітинами. По-друге, вони самі є могутніми продуцентами цитокінів - ІЛ-lß, ІЛ-8, ІЛ-12, ФНПа, ГМ-КСФ, а-ІФ, тромбоцитактивуючого фактора (ТАФ), фактора росту фібробластів (ФРФ), за допомогою яких активуються і залучаються до боротьби із збудником нові ешелони клітин, що прибули у вогнище запалення. ФРФ, продукований моноцитами/макрофагами і НФ, відіграє важливу роль у репаративних процесах, посилюючи загоєння ран.

Фактори природної резистентності і ранньої індуцибельної відповіді є неспецифічними і здійснюють захист організму протягом перших 96 год після інфікування. Приблизно в ці терміни починає розвиватися адаптивна імунна відповідь, тобто власне специфічний імунітет, який являє заключний і наймогутніший ешелон захисту організму. Він включає розвиток протективного імунітету та імунологічної пам'яті. Протективний імунітет формується з розвитком гуморальної і клітинної імунної відповіді.

Суть гуморальної відповіді полягає в утворенні популяції В-лімфоцитів, що синтезуюють специфічні антитіла класу IgG, IgA, IgM, IgE (N. Morishita, E. Nobusawa, K. Nakajima, S. Nakajima, 1996; A.S. Monto, D.P. Robinson, M.L. Herlocher et al., 1999).

Клітинна відповідь - це утворення популяції антигеноспецифічних Т-лімфоцитів: Th1- і Th2-клітин, цитотоксичних Т-лімфоцитів і Т-ефекторів гіперчутливості сповільненого типу, які володіють здатністю специфічно розпізнавати антиген, що викликав їх появу, взаємодіяти з ним і виконувати різні ефекторні функції.

Імунологічна пам'ять зумовлена утворенням популяцій Т- і В-клітин пам'яті. Їх характерною особливістю є швидка проліферація під впливом специфічного антигену з утворенням великої популяції клітин-ефекторів і синтезом відповідно великої кількості антитіл і цитокінів. Імунологічна пам'ять може зберігатися протягом років, а іноді і все життя (віспа, кір і інші інфекції). Вона лежить в основі поствакцинального імунітету і є високоефективним захистом організму від реінфекції, тобто від повторного зараження тим же збудником.

Таким чином, імунологічна пам'ять так само, як і інтелектуальна, розвивається і не передається за спадковістю. Іншими словами, імунна система, як і ЦНС, здатна до навчання (J.E. McElbancy, G.S. Mencilly, K.E. Lechell et al., 1993).

Адаптивна імунна відповідь розвивається при подоланні вірусом факторів природної резистентності і накопиченні бактерійних антигенів у кількості, достатній для ініціації імунної відповіді. У будь-якій імунній відповіді можна виділити 4 фази: розпізнавання, активацію, проліферацію і диференціювання.

Як при клітинній, так і при гуморальній відповіді розпізнавання є складною міжклітинною взаємодією антигенопредставляючих клітин (моноцитів/макрофагів, дендритних клітин, В-лімфоцитів) і Т-хелперів. Антигенопредставляючі клітини захоплюють антиген, за допомогою своєї ферментної системи розщеплюють його на пептидні фрагменти і в комплексі з МНС ІІ доставляють його на своїй поверхні. Т-хелпер за допомогою антигенорозпізнавального рецептора, повинен розпізнати пептиди, що лежать у жолобку МНС II антигенопредставляючої клітини. СD4-рецептор Т-хелпера, розташований поряд з антигенорозпізнавальним рецептором повинен розпізнати антигенні детермінанти МНС II антигенопредставляючої клітини. Це, так зване, подвійне розпізнавання, принцип якого полягає в забезпеченні специфічної взаємодії в імунній відповіді тільки аутологічних клітин. Наслідком цього є утворення комплексу з Т-хелпера і антигенопредставляючої клітини (М.К. Ерофеева, В.Л. Максакова, А.С. Шадрин и др., 2000).

Найважливішим, на початку імунної відповіді, є визначення шляху, за яким піде розвиток Т-хелперів. Цей розвиток істотно залежить від дії тих цитокінів, які знаходяться на перших етапах імунної відповіді. Під впливом ІЛ-12, продукованого макрофагами, і у-ІФ, продукованого NK-лімфоцитами, Т-клітини CD4 диференціюються в Th1-хелпери, відповідальні за розвиток клітинної імунної відповіді. Головним цитокіном, продукованим цими клітинами, є у-ІФ. Під впливом ІЛ-4, базофілів або еозинофілів, Т-клітини CD4 диференціюються в Th2-хелпери, відповідальні за розвиток гуморальної імунної відповіді. Головними цитокінами, продукованими цими клітинами, є ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6 і ІЛ-10 (М.К. Ерофеева, В.Л. Максакова, И.Л. Колыванова и др., 2003; W. Tan, X. Xiang, D. Qiu et al., 2003).

При розвитку гуморальної імунної відповіді поверхневий імуноглобуліновий рецептор В-лімфоцитів розпізнає розчинний антиген, Клітина поглинає його, розщеплює до низькомолекулярних пептидів і доставляє їх у комплексі з МНС II Th2-хелперам. Останні взаємодіють з вірусними пептидами за допомогою описаного вище подвійного розпізнавання. Ця взаємодія активує як В-клітини, так і Т-клітини. На Т-клітинах ця активація виявляється експресією нового антигенного рецептора CD154, для якого на В-клітинах є специфічний ліганд CD40. Взаємодія CD154 + CD40 служить могутнім індуктором для проліферації В-лімфоцитів, яка істотно посилюється під впливом ІЛ-2. Цитокіни ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6, ІЛ-10, продуковані Тh2-хелперами, відіграють вирішальну роль у перемиканні імуноглобулінових генів і синтезі основних класів специфічних імуноглобулінів - антитіл. Вони потрібні для продукції IgM-, IgA-, IgE- антитіл (С.А. Гурьева, 2002; М.К. Ерофеева, В.Л. Аксакова и др., 2003).

Антитіла відіграють важливу роль у захисті організму від вірусів. Це проявляється інгібіцією взаємодії вірусів з клітинами епітелію дихальних шляхів, урогенітального і шлунково-кишкового трактів (секреторний IgA); нейтралізацією вірусних та інших токсинів і антигенів (IgG); опсонізацією вірусів (IgG і меншою мірою IgA); лізисом під впливом сумісної дії комплементу та IgM-антитіл вірусів (С.А. Гурьева, 2002).

Гуморальна імунна відповідь відіграє провідну роль у захисті організму від вірусних інфекцій, особливо на ранніх етапах розвитку останніх, перешкоджаючи проникненню вірусу в чутливу клітину. У цьому, наприклад, полягає захисна роль вакцинації проти поліомієліту: антитіла, що утворилися після щеплення, захищають нейрони спинного мозку від проникнення вірусу. Але вони не грають вже ніякої захисної ролі після втілення вірусу в чутливу клітину. Навпаки, на пізніх стадіях деяких вірусних інфекцій (РС-інфекція, Грип) антитіла можуть проявляти негативну дію на організм, утворюючи з вірусними антигенами імунні комплекси, які відкладаються в тканинах і проявляють на них ушкоджувальний вплив (С.А. Гурьева, 2002).

Головним при розвитку клітинної імунної відповіді є формування популяцій антигеноспецифічних Th1-хелперів CD4⁺ і антигеноспецифічних МНС-рестриктованих цитотоксичних Т-лімфоцитів CD8. Як вже наголошувалося, індуктором синтезу Th1-клітин є ІЛ-12, синтезований макрофагами. Серед цитокінів, продукованих Th1-хелперами, найбільшу роль у клітинній імунній відповіді відіграє y-ІФ, який є сильним активатором практично всіх популяцій клітин, що беруть участь у протиінфекційному захисті, але особливо важливе значення в захисті проти вірусів має активація макрофагів і NK-клітин (И.С. Фрейдлин, 1995).

При формуванні популяції цитотоксичних лімфоцитів (ЦТЛ) антигенопрезентуючою клітиною частіше за все є дендритна клітина, яка являє собою мікробні пептиди в комплексі з антигенними детермінантами МНС I. Антигенорозпізнавальний рецептор Т-лімфоцита СD8 повинен розпізнати цей пептид, а CD8-молекула, розташована поряд з цим рецептором, - детермінанти МНС І (подвійне розпізнавання). Комплекс, що утворюється, стабілізується взаємодією декількох костимулюючих молекул. З них найбільше значення має розпізнавання СD28-молекулою Т-лімфоцита CD80-рецептора дендритної клітини. У результаті цієї взаємодії відбувається активація Т-лімфоцитів, поява на їх поверхні рецептора для ІЛ-2 (CD25) і синтез у помірних кількостях ІЛ-2. Під впливом цього цитокіна відбувається проліферація ЦТЛ та істотне збільшення їх кількості в організмі. Проте власного ІЛ-2, як правило, буває недостатньо для інтенсивної проліферації ЦТЛ, і головним постачальником ІЛ-2 є активовані (можливо, на тій же дендритній клітині) ТМ-клітини (И.С. Фрейдлин, 1998).

Головною функцією ЦТЛ у протиінфекційному захисті є знищення клітин, інфікованих внутрішньоклітинними збудниками (вірусами, мікоплазмами, хламідіями, мікобактеріями та ін.). На таких клітинах експресуються вірусні пептиди в комплексі з антигенними детермінантами МНС I. За допомогою свого антигенорозпізнавального рецептора і CD8-молекули, ЦТЛ розпізнає інфіковану вірусом клітину, утворює з нею комплекс і активується. При цьому відбувається викид гранул, що містять цитотоксичні білки: перфорин, грамзин та ін.

Перфорин володіє здатністю вбудовуватися в мембрану ураженої клітини і утворювати там пори. За допомогою ендоцитозу клітина намагається їх ліквідувати, і при цьому захоплює грамзин. Останній володіє здатністю індукувати апоптоз і загибель ураженої клітини.

Th1-хелпери, крім цитокінів, які "озброюють" інші клітини, також беруть пряму участь у знищенні вірусів. Ряд вірусів при проникненні в макрофаги можуть довго персистувати там і навіть розмножуватися. На поверхні таких клітин можуть експресуватися вірусні пептиди в комплексі з антигенами МНС ІІ. Th1-хелпер CD4 розпізнає цей комплекс і взаємодіє з ним. Наслідком цього є активація макрофага і загибель вірусів (А.Ф. Фролов, В.М. Фролов, І.В. Лоскутова, 2000).

Таким чином, існують два шляхи боротьби з вірусами: 1) знищення інфікованих клітин CD8, ЦТЛ, наслідком чого є припинення розвитку вірусів і, отже, їх розповсюдження в організмі; 2) активація інфікованих макрофагів Th1-клітинами CD4, наслідком чого є загибель вірусів у фаголізосомі.