БІОХІМІЯ - Підручник - Остапченко Л. І. - 2012

Розділ 15. ІНТЕГРАЦІЯ МЕТАБОЛІЧНИХ ШЛЯХІВ. ГОРМОНИ

15.1.Компартменталізація метаболічних шляхів

У клітинах контроль за етапами метаболізму здійснюється шляхом розділення метаболічних процесів по окремих відсіках (компартментах) (табл. 15.1):

• метаболічні перетворення й біосинтез в основному пов'язані з цитозолем. НАДФН, необхідний для реакцій відновлення, утворюється також у цитозолі в результаті окисного пентозофосфатного шляху глюкози;

• окисне розщеплення, пов'язане з диханням, відбувається в мітохондріях. Як коферменти зазвичай використовують НАД+ і флавопротеїни.

Таблиця 15.1

Компартменталізація деяких основних метаболічних шляхів

Компартмент

Метаболічний процес

Цитозоль

Гліколіз

Глюконеогенез

Пентозофосфатний шлях

Біосинтез ліпідів

Біосинтез пуринів і піримідинів

Мітохондрія

Цитратний цикл β-окиснення жирних кислот

Синтез кетонових тіл

Дихальний ланцюг

Інтеграція метаболічних шляхів забезпечує життєдіяльність організму:

• виробництво енергії у процесі окисного розпаду харчових речовин (механізми вивільнення й використання енергії були описані раніше);

• біосинтез речовин і структур. Виробництво ключових метаболітів і відновлених коферментів, необхідних для біосинтезу, забезпечується інтеграцією метаболічних шляхів.

У більшості випадків єдиним донором водню для різних біосинтезів є НАДФН, що теж є проявом інтеграції.

Ключові метаболіти, що містяться в точках розгалуження метаболічних шляхів, забезпечують перемикання метаболізму з одного шляху на інший залежно від потреб організму. Ці питання частково розглядалися раніше, тому наведемо лише декілька прикладів.

Глюкозо-6-фосфат утворюється в точці з'єднання й розгалуження таких процесів, як депонування глюкози - синтез глікогену, використання запасів енергетичного матеріалу - розпад глікогену, синтез НАДФН - пентозофосфатний шлях, вироблення енергії - аеробний розпад глюкози.

Піруват починає загальний для вуглеводів, білків і жирів шлях катаболізму і відкриває для них вхід у цитратний цикл, де утворюються метаболіти, які використовуються для глюконеогенезу й синтезу ряду амінокислот. Піруват також може бути субстратом для цих синтезів.

Ацетил-СоА включає білки, жири й вуглеводи в першу реакцію цитратного циклу. Він також служить субстратом для синтезу кетонових тіл. Крім того, у період травлення ацетил-СоА експортується в цитозоль у формі цитрату і використовується для синтезування жирних кислот. Особливість метаболізму жирних кислот полягає в необоротності перетворення пірувату на ацетил-СоА і, відповідно, неможливості перетворення жирних кислот на глюкозу.

Регуляторні механізми перемикання одного метаболічного шляху на інший частково розглядалися раніше. Отже, регуляція включає загальні моменти: зміну концентрації ферментів; зміну активності ферментів; зміну концентрації субстратів, продуктів, а також кофакторів. Як приклад, розглянемо регуляцію метаболізму вуглеводів, жирів і білків під впливом інсуліну та глюкагону. Перемикання метаболічних шляхів під дією цих гормонів відбувається постійно залежно від ритму харчування, складу їжі та фізіологічної активності організму.

У період травлення вплив гормонів направлений на накопичення речовин-енергоносіїв для використання їх у подальшому. Після надходження з кишечнику глюкози, її концентрація в крові збільшується, і це є стимулом для секреції інсуліну. Останній стимулює процеси депонування всіх мономерів, що утворилися в результаті травлення. Так, інсулін прискорює синтез глікогену в печінці та м'язах, синтез ліпідів і білків. Інсулін збільшує поглинання глюкози деякими клітинами й таким чином прискорює шляхи її використання (рис. 15.2).

image757

Рис. 15.2. Дія інсуліну

У постабсорбативний період концентрація глюкози знижується. У результаті знижується секреція інсуліну й зменшується поглинання глюкози всіма тканинами, крім нервової. Низька концентрація глюкози у крові є сигналом для секреції глюкагону й кортизолу.

Глюкагон прискорює розпад глікогену та мобілізацію триацил- гліцеринів, переключаючи окиснення тканинами переважно глюкози на окиснення жирних кислот і кетонових тіл. Глюкагон і кортизол прискорюють глюконеогенез із амінокислот і гліцерину для підтримання концентрації глюкози у крові на постійному рівні, потрібному для забезпечення мозку (рис. 15.3).

image758

Рис. 15.3. Гомеостаз глюкози. ДГ - депо глікогену

У таблиці 15.2 показано вплив основних гормонів на обмін речовин. Далі наведено короткий опис деяких інших гормонів, що беруть участь в обміні вуглеводів, ліпідів і амінокислот

Обмін вуглеводів. Інсулін збільшує частку участі глюкози в процесах утворення енергії при незмінному загальному рівні енергопродукції. Активація інсуліном глікогенсинтетази і гліко-генрозгалужувального ферменту сприяє збільшенню синтезу глікогену. Поряд з цим інсулін виявляє інгібуючий вплив на глюкозо-6-фосфатазу печінки й гальмує таким чином вихід вільної глюкози в кров. Кінцевим результатом дії інсуліну (у разі його надлишку) є гіпоглікемія, що стимулює секрецію гормонів-

антагоністів інсуліну, до яких належать адреналін, норадреналін, глюкагон, соматотропін, глюкокортикоїдні й тиреоїдні гормони. У разі відносної чи абсолютної інсулінової недостатності порушуються процеси надходження глюкози до інсулінозалежних тканин, знижується окисне фосфорилювання та утворення глю- козо-6-фосфату; далі порушуються гліколітичне окиснення глюкози, цикл Кребса і гексозомонофосфатний (пентозний) цикл, пригнічується синтез глікогену й посилюється глікогеноліз.

Таблиця 15.2

Будова, механізми дії та основні ефекти гормонів, що регулюють метаболізм вуглеводів, білків і жирів

Будова

Сигнал для секреції

Органи-

мішені

Механізм

передачі

сигналу

Зміна метаболізму у клітинах-мішенях

Інсулін (місце синтезу - fi-клітини підшлункової залози)

Білок

↑ Концентрація глюкози

Печінка

Через

мембранні

рецептори

1) Прискорення синтезу глікогену;

2) прискорення синтезу білка;

3) гальмування глюконеогенезу.

М'язи

1) Прискорення синтезу глікогену;

2) прискорення синтезу білка;

3) прискорення транспорту глюкози у клітину.

Жирова

тканина

1) Прискорення синтезу жирів із глюкози;

2) прискорення транспорту глюкози у клітину

Глюкагон (α-клітини підшлункової залози)

Пептид

↓ Концентрація глюкози

Печінка

Через

мембранні

рецептори

1) Прискорення розпаду глікогену;

2) прискорення глюконеогенезу.

Жирова

тканина

1) Прискорення ліполізу

Адреналін (клітини мозкового шару надниркових залоз)

Похідне

тирозину

Сигнал

ЦНС

Печінка

Через

мембранні

рецептори

1) Прискорення розпаду глікогену

М'язи

1) Прискорення розпаду глікогену

Жирова

тканина

1) Прискорення ліполізу

Кортизол (клітини коркового шару надниркових залоз)

Стероїд

Концентрація глюкози в крові, опосередкована кортикотропіном

Печінка

Через

плазматичні

рецептори

1) Прискорення глюконеогенезу;

2) індукція синтезу ферментів глюконеогенезу й катаболізму амінокислот.

М'язи

1) Прискорення катаболізму амінокислот;

2) зниження кількості надходження амінокислот.

Катехоламіни стимулюють глікогеноліз у печінці та м'язах. Збільшення синтезу сАМР під дією катехоламінів і більшою мірою адреналіну активує фосфорилазу печінки, розпад глікогену й утворення більшої кількості вільної глюкози. При цьому збільшується поглинання кисню, витрати енергії у зв'язку з посиленням серцевої діяльності, підвищенням м'язового тонусу й окисненням молочної кислоти в печінці. Глюкагон подібно до адреналіну активує аденілатциклазу, утворення сАМР, фосфорилазу, глікогеноліз і вихід глюкози з печінки у кров'яне русло. Цей вплив набагато сильніший, ніж у адреналіну, але глюкагон не діє на м'язову фосфорилазу, а отже, не мобілізує глікоген м'язів. Гіперглікеміч- ний ефект глюкагону є результатом стимуляції печінкового глікогенолізу та глюконеогенезу, індукції секреції адреналіну, гальмування проникнення глюкози у м'язи.

Гормон росту збільшує вихід глюкози в печінкові вени, посилює глюконеогенез, зменшує поглинання глюкози на периферії та посилює ліполіз, у результаті чого у крові підвищується концентрація вільних жирних кислот, які пригнічують дію інсуліну на мембранний транспорт глюкози.

Глюкокортикоїди стимулюють катаболізм білків і глюконеогенез, підвищують вміст глікогену в печінці й дещо меншою мірою у м'язах, зменшують мембранний транспорт глюкози та її утилізацію на периферії. Гіперглікемічна дія АКТГ опосередковується головним чином через глюкокортикоїди.

Обмін ліпідів. Мембрана адипоцитів містить рецептори, що взаємодіють з гормонами, яким притаманні ліполітичні властивості (катехоламіни, АКТГ, СТГ), та інсулінові рецептори. У результаті дії ліполітичних гормонів підвищується активність аденілатциклази, збільшується утворення сАМР, активізується ліпопротеїнлі- паза й ліполіз жиру. Взаємодія інсуліну з відповідними рецепторами, навпаки, призводить до гальмування ліполізу, який збільшується під час голодування, при тривалій роботі, охолодженні, стресі. Ліполітична дія катехоламінів (адреналін, норадреналін) і глюкагону здійснюється шляхом активації аденілатциклази. Роль норадреналіну в процесі ліполізу є важливішою, ніж адреналіну. Він утворюється в нервових адренергічних закінченнях у жировій тканині й забезпечує мобілізацію жирних кислот.

Гормон росту виявляє потужну ліполітичну дію, яка відрізняється від дії катехоламінів. Він викликає збільшення концентрації вільних жирних кислот у плазмі через 2-3 години. Ця дія, що спостерігається навіть при введені невеликих доз соматотропіну, напевне, пов'язана з гальмуванням процесу реетерифікації вільних жирних

кислот. Тим не менш соматотропін має певний модулюючий вплив і на активність аденілатциклази. Інші гіпофізарні гормони (АКТГ, ТТГ, меланоцитостимулюючий гормон) також виявляють певну ліпо- літичну дію, хоча й менш виражену, ніж соматотропін.

Інсулін має характерну антиліпотичну властивість, і при цукровому діабеті внаслідок збільшення ліполізу підвищується концентрація вільних жирних кислот у плазмі.

Обмін амінокислот. Анаболітична дія інсуліну полягає у прискорені проникнення амінокислот через мембрану клітини та включення їх у білки, що викликає зниження рівня амінокислот в крові. Інсулін знижує активність амінотрансфераз і ферментів циклу сечовини.