БИОХИМИЯ - Л. Страйер - 1984

ТОМ 2

ЧАСТЬ III. БИОСИНТЕЗ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ МАКРОМОЛЕКУЛ

ГЛАВА 20. БИОСИНТЕЗ МЕМБРАННЫХ ЛИПИДОВ И СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ

20.11. Синтез изопентенилпирофосфата - активированного промежуточного продукта при образовании холестерола

Первый этап синтеза холестерола-образование изопентенилпирофосфата из ацетил- СоА. Эта серия реакций начинается с образования З-гидрокси-З-метилглутарил-СоА из ацетил-СоА и ацетоацетил-СоА. Одно из возможных превращений З-гидрокси-З- метилглутарил-СоА, его расщепление на ацетил-СоА и ацетоацетат, обсуждалось ранее в связи с образованием кетоновых тел (разд. 17.12). Другая возможность — восстановление З-гидрокси-З-метилглутарил-СоА до мевалоната (рис. 20.9). 3-гидрокси-З-метилглутарил-СоА присутствует в клетках печени как в цитозоле, так и в митохондриях. Митохондриальный фонд этого промежуточного продукта служит в основном предшественником кетоновых тел, а цитоплазматический фонд дает мевалонат для синтеза холестерола.

Рис. 20.9. Синтез и последующие превращения З-гидрокси-З-метил- глутарил-СоА

Синтез мевалоната неизбежно приводит в конечном счете к синтезу холестерола. Эта необратимая стадия, катализируемая 3-гидрокси- 3-метилглутарил-СоА—редуктазой-важный регуляторный этап в биосинтезе холестерола. Этот механизм регуляции будет рассмотрен несколько позже.

Мевалонат превращается в З-фосфо-5- пирофосфомевалонат в результате трех последовательных реакций фосфорилирования. Этот лабильный промежуточный продукт теряет СО2 и Рi и превращается в 3-изопентенилпирофосфат (рис. 20.10).

Рис. 20.10. Синтез изопентенилпирофосфата из мевалоната

20.12. Синтез сквалена из и зопентенилпирофосфата

Сквален синтезируется из изопентенилпирофосфата в результате следующей последовательности реакций:

С5C10C15 C30.

Данный путь синтеза холестерола (рис. 20.11) начинается с изомеризации изопентенилпирофосфата в диметилаллилпирофосфат. Эти два пятиуглеродных соединения образуют при конденсации геранил- пирофосфат (С10), который конденсируется еще с одной молекулой изопентенилпирофосфата, давая фарнезилпирофосфат (С15). Последний этап в синтезе сквалена -восстановительная конденсация двух молекул фарнезилпирофосфата:

Рис. 20.11. Синтез сквалена из диметилаллилпирофосфата, изомера изопентенилпирофосфата

20.13. 2,3-оксид сквалена циклизуется с образованием ланостерола, который в свою очередь превращается в холестерол

Последний этап биосинтеза холестерола начинается с циклизации сквалена (рис. 20.14). В отличие от предшествующих реакций этот этап биосинтеза холестерола требует участия молекулярного кислорода. В реакции образования промежуточного продукта 2,3-оксида сквалена участвуют О2 и NАDРН. Затем оксид сквалена циклизуется под действием циклазы в ланостерол. Эта замечательная реакция замыкания цикла сопровождается совместным перемещением электронов через четыре двойные связи и миграцией двух метильных групп. Наконец, ланостерол превращается в холестерол путем удаления трех метальных групп, восстановления одной двойной связи с участием NАDРН и перемещения еще одной двойной связи. Интересно отметить, что холестерол возник только после того, как земная атмосфера стала аэробной. Холестерол распространен повсеместно среди эукариот, но отсутствует у большинства прокариот.

20.14. Желчные кислоты, облегчающие переваривание липидов, образуются из холестерола

Желчные кислоты-полярные производные холестерола. Эти соединения относятся к высокоэффективным детергентам, так как содержат полярные и неполярные группы. Желчные кислоты синтезируются в печени, запасаются и концентрируются в желчном пузыре и затем выделяются в тонкий кишечник. Желчные кислоты-основной компонент желчи; они солюбилизируют липиды, поступающие в кишечник с пищей. Происходящее в результате увеличение поверхности липидов приводит

к двум последствиям: стимулирует гидролиз липидов липазами и облегчает их всасывание. Кроме того, желчные кислоты-основной продукт распада холестерола.

Холеетерол превращается в триоксико- простановую кислоту и затем в холил-СоА, активированный промежуточный продукт желчных кислот (рис. 20.15). Затем активированный карбоксильный углерод холил- СоА реагирует с аминогруппой глицина и образует гликохолат или с аминогруппой таурина (Н2N—СН2—СН2SO3-) и образует таурохолат. Гликохолат-основная желчная кислота.

Рис. 20.12. Пространственная модель фарнезилпирофосфата

Рис. 20.13. Предполагаемый механизм присоединения аллильных субстратов (например, диметилаллилпирофосфата или геранилпирофосфата) к изопен- тенилпирофосфату по схеме «голова к хвосту». Три стадии этого процесса-реакции ионизации, конденсации и элиминирования

Рис. 20.14. Синтез холестерола из сквалена