Биохимия человека Том 2 - Марри Р. 1993

Биохимия внутри- и межклеточных коммуникаций
Гормоны половых желез
Биосинтез и метаболизм гормонов яичников

Синтез

Эстрогены — семейство гормонов, синтезируемых в яичниках и других тканях. 17ß-Эстрадиол — основной гормон яичников. У представителей некоторых видов преобладает эстрон, однако он синтезируется вне яичников. При беременности образуется относительно больше эстриола, но и этот гормон синтезируется вне яичников. Основной путь и субклеточная локализация ферментов первых этапов биосинтеза эстрадиола такие же, как в надпочечниках и семенниках. Превращения, протекающие только в яичниках, показаны на рис. 50.6.

Эстрогены образуются путем ароматизации андрогенов в результате сложного процесса, включающего три этапа гидроксилирования, каждый из которых требует О₂ и NADPH. В состав ароматазного ферментного комплекса по имеющимся данным входит цитохром Р-450-оксидаза со смешанной функцией. Если субстратом данного комплекса служит тестостерон, образуется эстрадиол; ароматизация андростендиона приводит к образованию эстрона (этот процесс, как правило, протекает вне яичников).

Class="center">

Рис. 50.6. Биосинтез эстрогенов. (Slightly modified and reproduced, with permission, from Gannong W. F. Review of Medical Physiology, 13th ed. Appleton and Lange, 1987.)

В каких именно клетках образуются ГОРМОНЫ яичников, установить трудно. Согласно современным представлениям, в этом процессе участвуют Клетки двух типов: 17а-гидроксипрогестерон и андростендион (основной андроген, продуцируемый яичниками) вырабатываются главным образом в клетках теки, а эстрадиол — в клетках гранулезы. Прогестерон продуцируется и секретируется желтым телом, в котором синтезируется также и некоторое количество эстрадиола.

Значительная часть эстрогенов образуется путем периферической ароматизации андрогенов. У мужчин в результате ароматизации тестостерона образуется до 80% всего эстрадиола (Е₂). У женщин важным источником эстрогенов служат андрогены надпочечников: до 50% Е₂, вырабатывающегося во время беременности, образуется в результате ароматизации ДГЭА-сульфата, а превращение андростендиона в эстрон служит главным источником эстрогенов в постменопаузе. Ароматазная активность обнаружена в жировых клетках, а также в печени, коже и других тканях. Повышенная активность этого фермента, по-видимому, играет важную роль в «эстрогенизации», наблюдаемой при таких состояниях, как цирроз печени, гипертиреоз, старение и ожирение.

Катехол-эстрогены — основные метаболиты эстрогенов у всех млекопитающих. Они образуются в результате гидроксилирования ароматического кольца по С-2. Катехол-эстрогены обладают слабой эстрогенной активностью, но высокоактивны в центральной нервной системе, где они также обнаружены.

Секреция и транспорт

Уровень секреции образующихся в яичниках стероидов резко меняется в различные фазы менструального (или эстрального) цикла и непосредственно зависит от скорости их образования в яичниках. Эти гормоны не накапливаются; они секретируются по мере синтеза.

Эстрогены и прогестины, подобно другим стероидам, связываются в различной степени с транспортными белками плазмы. Эстрогены связываются с СГСГ, а прогестины — с КСГ. Сродство СГСГ к эстрадиолу в пять раз ниже, чем к тестостерону и ДГТ; прогестерон и кортизол имеют очень низкое сродство к данному белку (табл. 50.2). В отличие от этого прогестерон и кортизол почти с равным сродством связываются с КСГ, который в свою очередь характеризуется низким сродством к эстрадиолу и еще более низким к тестостерону, ДГТ и эстрону.

Эти транспортные Белки плазмы, по-видимому, не играют никакой роли в механизме действия данных гормонов на клеточном уровне. Аналогично другим стероидам биологической активностью обладает, вероятно, только свободная форма гормона. Связывающие белки обеспечивают определенный резерв гормона в крови и, обладая относительно высокой способностью к связыванию, выполняют роль буферов, противостоящих резким изменениям уровня гормона в плазме. Скорость метаболического клиренса этих гормонов находится в обратной зависимости от их сродства к СГСГ. Следовательно, клиренс эстрона выше клиренса эстрадиола, который в свою очередь выше клиренса тестостерона или ДГТ. Следует иметь в виду, что коньюгированные производные этих гормонов (см. ниже) не связываются ни с СГСГ, ни с КСГ. СГСГ несет еще одну функцию: обладая неодинаковым сродством к эстрадиолу и тестостерону (или ДГТ), он может влиять на количество этих половых гормонов, вступающих во взаимодействие с тканями-мишенями. Факторы, регулирующие образование СГСГ, рассматриваются выше.

МЕТАБОЛИЗМ и выделение

А. Эстрогены. В печени эстрадиол и эстрон в результате реакций, показанных на рис. 50.6, превращаются в эстриол. Эстрадиол, эстрон и эстриол служат субстратами печеночных ферментов, присоединяющих глюкуронидную или сульфатную группу. Активность этих конъюгирующих ферментов у разных видов различна. У грызунов активность ферментных систем метаболизма (особенно гидроксилирующих) столь высока, что эстрогены почти полностью разрушаются в печени и при пероральном введении практически не оказывают никакого действия. У приматов Ферменты данной группы менее активны и, следовательно, пероральное Введение эстрогенов у них более эффективно. Конъюгированные Стероиды водорастворимы и не способны связываться с транспортными белками. Поэтому они легко выделяются с желчью, калом и в меньшей степени с мочой.

Рис. 50.7. Биосинтез прогестерона и основной путь его метаболизма. Обнаружены и другие метаболиты. (Slightly modified and reproduced, with permission, from Ganong W. F. Review of Medical Physiology, 13th ed. Appleton and Lange, 1987.)

Б. Прогестины. Прогестерон при пероральном введении неэффективен, поскольку в печени он быстро метаболизируется, образуя ряд соединений. Прегнандиол-20-глюкуронид натрия — основной метаболит прогестинов, обнаруженный в моче человека (рис. 50.7). Некоторые синтетические стероиды, например 17а-гидроксипрогестерон и 17а-алкилзамещенные соединения 19-нортеcтостерона, обладают активностью прогестинов и при этом не подвергаются в печени никаким превращениям. Поэтому они широко используются в качестве пероральных контрацептивов.