Генетика - А. В. Сиволоб 2008

Генетика багатоклітинних еукаріотів
Епігенетичне спадкування
НР1-залежна система репресії

Прикладом залучення білка НР1 (Heterochromatin Protein 1) до утворення гетерохроматину є центромери хромосом (рис. 6.9). НР1 містить два структурні домени, один з яких упізнає метильовані лізинові залишки гістонів, а інший має спорідненість до певних специфічних гістон-деацетилази (HD) і гістонметилтрансферази (HMT), а також здатен взаємодіяти з іншою молекулою НР1.

Деацетилювання невпорядкованого хвоста гістона Н3 сприяє зв'язуванню специфічної НМТ, яка здійснює метилювання Lys9 гістона Н3. Цей метильований Lys (Me-Lys9) упізнається НР1, який, у свою чергу, рекрутує HD і НМТ, котрі підтримують деацетильований статус і здійснюють метилування суміжних нуклеосом: виникає лавиноподібний процес, що самопідтримується й поширюється на сусідні ділянки. Взаємодія між білками НР1 забезпечує додаткову компактизацію фібрили. Природу межі, яка відділяє гетерохроматин у центромерній зоні, не з'ясовано, але гранична ділянка містить свій специфічний маркер - метильований Lys4 гістона Н3 (і деметильований Lys9).

Рис. 6.9. Розповсюдження та самопідтримання гетерохроматинового стану в центромерах

У процесі реплікації, що здійснюється нерівномірно в різних ділянках (гетерохроматин реплікується в останню чергу), білки тимчасово знімаються з ДНК у реплікативній вилці (розділ 1). За точкою реплікації гістони батьківського хроматину (котрі несуть на собі гетерохроматинові маркери) повертаються на дочірні молекули ДНК разом із гістонами, синтезованими de novo. НР1 також повертається на той самий локус, де він був присутній, і відновлює патерни модифікацій нових гістонів та компактний (репресований) стан гетерохроматинової ділянки. Тобто гетерохроматиновий стан даного локусу відтворюється в дочірніх клітинах. При цьому НР1 має спорідненість до білків ламіни (розділ 1), що зумовлює розташування гетерохроматину в периферичних зонах клітинного ядра.

Подібна система репресії за участю НР1 широко використовується в інших ділянках гетерохроматину, а також для гарантованого блокування генів в еухроматинових зонах. Метилювання Lys9 гістона Н3 і деацетильований стан лізинів гістонів Н3/ Н4 є найхарактернішою ознакою таких ділянок. Обидві модифікації, як описано вище, самопідримуються та підтримують одна одну через опосередковану дію НР1. При цьому важливу роль у забезпеченні репресованого стану відіграє метилювання цитозинів ДНК - інша ковалентна модифікація, яка також відновлюється при клітинному поділі й замикає своєрідне "коло репресії» (рис. 6.10).

Рис. 6.10. Взаємний вплив деацетилювання гістонів, метилювання Lys9 гістона Н3 і Метилювання ДНК у гетерохроматині. Lys+ - деацетильовані лізини