БИОХИМИЯ - Л. Страйер - 1984

ТОМ 2

ЧАСТЬ III. БИОСИНТЕЗ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ МАКРОМОЛЕКУЛ

ГЛАВА 20. БИОСИНТЕЗ МЕМБРАННЫХ ЛИПИДОВ И СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ

20.25. Недостаточная активность 21-гидрокснлазы приводит к вирилизму и увеличению надпочечников

Наиболее распространенное наследственное нарушение синтеза стероидных гормонов — недостаточность 21-гидроксилазы, фермента, необходимого для синтеза глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Пониженное образование глюкокортикоидов приводит к повышенной секреции АКТГ в передней доле гипофиза. Такая реакция — проявление обычного механизма обратной связи, регулирующего активность коры надпочечников. Надпочечники увеличиваются из-за высокой концентрации АКТГ в крови, и в результате увеличивается синтез прегнеполона. Вследствие этого увеличиваются концентрации прогестерона и 17 α-гидроксипрогестерона, что в свою очередь заметно повышает количество андрогенов, так как они образуются из 17 α-гидроксипрогестерона.

Наиболее явное клиническое проявление недостаточности 21 -гидроксилазы- вирилизм, вызванный повышением концентрации андрогенов. У больных девочек вирилизм обычно заметен уже при рождении, Андрогены, выделяющиеся в процессе развития плода женского пола, вызывают маскулинизацию наружных половых органов. У мальчиков половые органы при рождении выглядят нормальными. Спустя несколько месяцев признаки преждевременного полового развития становятся очевидными: наблюдается ускоренный рост и чрезмерно раннее созревание костей. В результате взрослые люди с этим нарушением чаще всего имеют низкий рост. Примерно половина больных, у которых наблюдается недостаток 21-гидроксилазы, постоянно теряют Na+ с мочой. У них очень низкая концентрация основного минералокортикоида альдостерона. Потеря соли вызывает обезвоживание и падение давления, что может привести к шоку и внезапной смерти.

Недостаточность 21-гидроксилазы поддается лечению. Введение какого-либо глюкокортикоида восполняет недостаток необходимого гормона и одновременно подавляет избыточную секрецию АКТГ. В результате прекращается синтез избыточного количества андрогенов. Если больные теряют соли, им можно вводить также минералокортикоиды. Развитие некоторых симптомов недостаточности 21 -гидроксилазы можно предотвратить, если начать лечение в первые два года жизни.

Рахит-от греческого слова rhachis-хребет. Остеомаляция - от греческих слов osteon кость и malakia- мягкость.

Известны и некоторые другие наследственные нарушения синтеза стероидных гормонов. Наблюдается недостаточность ферментов 11-гидроксилазы, 17-гидроксилазы, Зβ-дегидрогеназы и десмолазы. Все эти дефекты в ферментативной активности ведут к компенсаторному увеличению надпочечников. Поэтому в клинической практике все нарушения, относящиеся к этой группе, называют врожденной гиперплазией надпочечников, Недостаточность 11-гидроксилазы, так же, как и 21 -гидроксилазы, сопровождается признаками вирилизма.

20.26. Витамин D образуется из холестерола под действием света

Холестерол является также предшественником витамина D, играющего центральную роль в регуляции метаболизма кальция и фосфора. 7-дегидрохолестерол (провитамин D3) подвергается фотолизу под действием ультрафиолетового света, превращаясь в превитамин D3, который спонтанно изомеризуется в витамин D3 (рис. 20.22). Витамин D3(холекальциферол) превращается в активный гормон в результате реакции гидроксилирования, происходящей в печени и почках. Недостаточность витамина D в детстве приводит к рахиту, для которого характерно недостаточное накопление кальция в хрящах и костях.

Рис. 20.22. Превращение 7-дегидрохолестерола в витамин D (холекальциферол). Витамин D2 (эргокальциферол) может образовываться аналогичным путем из растительного стероида эргостерола. Витамин D2 отличается от витамина D3 наличием двойной связи С-22—С-23 и метильной группы С-24

Дэниел Уэбстер (Daniel Webster) так описал рахит в 1645 г.;

«... Весь скелет становится гибким, как размягченный воск, так что вялые, расслабленные ноги с трудом выдерживают вес тела; поэтому большие берцовые кости, уступая давлению слишком тяжелого скелета, выгибаются внутрь; по этой же причине ноги в верхней части сближаются друг с другом; спина из-за искривления позвоночника выгибается в горб в области поясницы... При наиболее тяжелых формах болезни больные не могут из-за слабости прямо сидеть, и тем более стоять...»

«Запахи, цвета и звуки перекликаются между собой». Charles Baudelaire

Из писем

Рахит был настолько распространен, что Уэбстер назвал его «болезнью английских детей». Теперь мы знаем, что эти дети страдали рахитом потому, что в течение многих месяцев в году получали слишком мало солнечного света. Из-за этого 7-дегидрохоле- стерол в коже не подвергался фотолизу с образованием превитамина D3. Кроме того, они получали с пищей мало витамина D, так как большинство природных продуктов содержат мало этого витамина. Исключение составляют жиры печени рыб. Поэтому в течение многих лет жир из печени трески использовали в качестве богатого источника витамина D. В настоящее время основной источник витамина D в пище-обогащенные этим витамином продукты. В США в молоко добавляют 400 МЕ этого витамина на 1 л (10 мкг/л). Рекомендуемая суточная доза витамина D-400 МЕ независимо от возраста. У взрослых нехватка витамина D вызывает размягчение костей и делает их хрупкими; это состояние называется остеомаляцией. Широкая распространенность остеомаляции среди арабских женщин-бедуинок, закутанных так, что только глаза доступны солнечному свету, наглядное свидетельство того, что витамин D столь же необходим взрослым, как и детям.

Рис. 20.23. Формулы некоторых изопреноидных соединений. Пятиуглеродные блоки выделены цветом

20.27. При соединении пятиуглеродных элементов образуются самые разнообразные молекулы

Синтез сквалена (С30) из изопентенилпирофосфата (С5)- пример, иллюстрирующий общий принцип сборки углеродных скелетов биологических молекул. Из изопентенилпирофосфата, основного пятиуглеродного строительного блока, образуется множество поразительно разнообразных соединений, Ароматические соединения многих растений представляют собой летучие 10- и 15-углеродные соединения, называемые терпенами. Например, мирцен (С10Н16) из листьев лавра состоит из двух изопреновых единиц; такую же структуру имеет лимонен (С10Н15) из лимонного масла. Зингиберен (С15Н24) из масла имбиря состоит из трех изопреновых единиц. Некоторые терпены, в частности гераниол из герани и ментол из масла перечной мяты, относятся к спиртам, другие, например, цитронеллаль, к альдегидам. Натуральный каучук-линейный полимер цис-изопреновых единиц.

Мы уже встречались с некоторыми молекулами, содержащими изопреновые боковые цепи. Углеводородная боковая С30-цепь витамина К2, играющего ключевую роль в свертывании крови (разд. 8.23), построена из шести пятиуглеродных единиц, Кофермент Q10 митохондриальной дыхательной цепи (разд, 14.4) имеет боковую цепь из десяти изопреновых единиц. Еще один пример-фитольная боковая цепь в молекуле хлорофилла (разд. 19.2), которая образуется из четырех изопреновых единиц.

Изопреноидные соединения могут радовать глаз своим цветом или иметь приятный запах. Их можно рассматривать как настоящие молекулы ощущений!

Цвет помидоров и моркови обусловлен каротиноидами ликопином и β-каротином соответственно. Эти соединения поглощают свет потому, что содержат длинные цепи чередующихся одинарных и двойных связей, т.е. относятся к полиенам. Их углеродный скелет С40 строится путем последовательного присоединения С5-единиц с образованием геранилгеранилпирофосфата, промежуточного С 20-продукта. Затем, две такие молекулы конденсируются «хвост к хвосту». Этот путь биосинтеза напоминает синтез сквалена с той лишь разницей, что происходит сборка и конденсация не С15-, а С20-единиц.

С5 → С10 → С15 →С30 (сквален)

C5 → С10C15C20 → С40 (фитоен)

При дегидратации С40-продукта конденсации фитоина образуется ликопин. Ликопин превращается в β-каротин путем циклизации концов углеводородной цепи (рис. 20.24). Каротиноиды играют роль светопоглощающих молекул в фотосинтезирующих комплексах, а также каким-то образом защищают клетки прокариот от губительного действия света. Кроме того, каротиноиды необходимы для зрения. β-Каротин-предшественник ретиналя, хромофора всех известных зрительных пигментов (разд. 37.13). Приведенные примеры иллюстрируют принципиально важную роль изопентенилпирофосфата в сборке больших углеродных скелетов биологических молекул. Они также ясно показывают, что изопре- ноидные соединения распространены повсеместно в природе и выполняют разнообразные весьма важные функции.

Рис. 20.24. Синтез С40-каротиноидов: фитоина, ликопина и β-каротина