Биотехнология - Ю.О. Сазыкин 2006

Частная биотехнология
Проблемы поиска, создания и применения антибиотиков в медицинской практике
Механизмы действия антибиотиков - Ингибиторы функций цитоплазматической мембраны микробной клетки

Среди применяемых в лечебной практике антибиотиков с таким механизмом действия наиболее известны противогрибковые Антибиотики полиеновой (т.е. с сопряженными двойными связями) структуры: нистатин, амфотерицин В, леворин. Они реагируют со стеролами в мембране патогенных грибов и дрожжей, в результате чего образуются поры, через которые «вытекают» низкомолекулярные метаболиты, и Клетка гибнет. Эргостерол (основной стерол в мембране грибов и дрожжей) реагирует с полиеновыми антибиотиками быстрее и при более низких концентрациях, чем Холестерол (холестерин) мембраны животных клеток. Эта реакция лежит в основе избирательного действия палиенов. Тем не менее полнены — препараты в основном только наружного и полостного применений.

Если рассматривать механизм действия антибиотиков на молекулярном уровне, то выявляются различия уже между представителями одной и той же группы, т.е. близкого механизма действия.

Например, разные ингибиторы белкового синтеза реагируют с разными субъединицами рибосом и с разными местами на этих субъединицах. При этом подавляются, естественно, разные реакции такого сложного многоэтапного процесса, как белковый синтез. Указанное обстоятельство объясняет причину применения в клинике не одного, а разных ингибиторов белкового синтеза, поскольку на молекулярном уровне механизм их действия неодинаков.

Второй пример относится к беталактамным антибиотикам. Мишенями в клетке для пенициллинов и цефалоспоринов являются Ферменты транспептидазы и D,D-Карбоксипептидазы, которые катализируют последние реакции сложного процесса синтеза полимера клеточной стенки бактерий — пептидогликана. Активный центр этих ферментов имеет сродство к остаткам аминокислот, которыми заканчиваются пептидные цепочки.

Почти у всех бактерий последняя и предпоследняя аминокислота в пептидной цепочке — D-Аланин. Беталактамное кольцо в молекуле антибиотиков, подавляющих активность транспептидаз и D,D-карбоксипептидаз, имеет сходство с одной из стереоформ, которые принимают попавший в активный центр свободный конец пептидных цепочек, являющийся D-аланил-D-аланином.

Попав в Активный центр ферментов-мишеней, беталактамный антибиотик после расщепления своего беталактамного кольца ковалентно связывается с ферментом, ацилируя одну из гидроксильных групп в активном центре. Бактериальная клетка содержит несколько разных по молекулярной массе транспептидаз, например, участвующих в элонгации (удлинении, росте палочковидных клеток) пептидогликана или в формировании полюсов клеток, или в образовании пептидогликановой перегородки при делении Клетки.

Сродство у разных беталактамных молекул к разным транспептидазам, получившим название «пенициллиycвязывающие Белки» (Penicillin bounding Proteins): PBPs1, PBPs2, PBPs3 и др., неодинаково. Поэтому фактически неодинаков и механизм действия разных беталактамов. Все это непосредственно сказывается на лечебных свойствах беталактамных антибиотиков.

Важность сведений о механизме действия антибиотиков, в частности беталактамов, для лечащего врача или фармацевта наглядно демонстрируется тем, что в самые короткие по тексту рекламные Материалы, рассчитанные на широкие круги практических работников, зарубежные фирмы нередко вставляют строку: новый беталактам реагирует с таким-то «пенициллинсвязывающим белком» (конкретным PBPs). К сожалению, наши специалисты мало знакомы с этим критерием, определяющим продолжительность антибиотического эффекта препарата, переносимость его определенными категориями больных и другие важные качества.

Изложенное свидетельствует о необходимости знания врачами и фармацевтами основ механизмов действия антибиотиков.