Підручник - БІОЛОГІЧНА ХІМІЯ - Губський Ю.І. - 2000

Розділ V. ГОРМОНИ В СИСТЕМІ МІЖКЛІТИННОЇ ІНТЕГРАЦІЇ ФУНКЦІЙ ОРГАНІЗМУ

ГЛАВА 25. ГОРМОНАЛЬНА РЕГУЛЯЦІЯ МЕТАБОЛІЗМУ ТА БІОЛОГІЧНИХ ФУНКЦІЙ КЛІТИНИ. III. ГОРМОНИ ТА ІНШІ БІОРЕГУЛЯТОРИ ЛІПІДНОГО ПОХОДЖЕННЯ

25.2. СТЕРОЇДНІ ГОРМОНИ КОРИ НАДНИРНИКОВИХ ЗАЛОЗ

Class="center">

Стероїдні гормони кори наднирникових залоз — кортикостероїди — належать до С₂₁-стероїдів.

У корі наднирникових залоз людини синтезується близько 30 стероїдів із різними рівнями фізіологічної активності. «Справжніми» стероїдними гормонами кори наднирникових залоз (тобто такими, що синтезуються в Кров та впливають на чутливі периферійні Тканини) є кортизол (гідрокортизон), кортикостерон та альдостерон.

Усі три гормони мають як глюкокортикоїдну, так і мінералокортикоїдну активність, проте виражену в різній мірі: кортизол є переважно глюкокортикоїдом, альдостерон — переважно мінералокортикоїдом, кортикостерону властиві обидва типи активності, але в меншому ступені, ніж у кортизолу та альдостерону, відповідно.

Біосинтез кортикостероїдів відбувається в клітинах надниркових залоз із загального для всіх стероїдних гормонів попередника — С₂₇-Δ⁵-стероїду холестерину, який надходить в стероїдогенні клітини з кров’ю з печінки або синтезується in situ з ацетил-КоА.

Ключовими етапами в синтезі кортикостероїдів, як і інших біологічно активних стероїдів, що проходять стадії утворення прегненолону та прогестагенів, є:

- вивільнення холестеролу з цитозольних ліпідних крапель та надходження в Мітохондрії, де відбувається його біотрансформація;

- скорочення бічного ланцюга холестеролу на шість вуглецевих атомів (перетворення С₂₇ —► С₂₁) з утворенням С₂₁-Δ⁵-стероїду прегненолону;

- перетворення прегненолону (шляхом реакцій окислення та ізомеризації) на Δ⁴-3-кетостероїд прогестерон;

- перетворення прогестерону на глюкокортикоїди та мінералокортикоїди (за рахунок реакцій гідроксилювання стероїдів цитохром-Р-450-залежними оксигеназами мішаної функції).

Біосинтез певних представників стероїдних гормонів відбувається в різних зонах кори наднирникових залоз: в зовнішній, клубочковій зоні синтезуються альдостерон та кортикостерон; в середній, пучковій зоні — кортизол та кортикостерон; у внутрішній, сітчастій — андрогени та частково кортизол.

Біологічні властивості кортикостероїдів

Фізіологічна функція кортикостероїдних гормонів полягає в регулюванні процесів адаптації цілісного організму до змін умов навколишнього середовища та підтриманні внутрішнього гомеостазу, особливо в умовах дії стресорних факторів.

Глюкокортикоїди — кортикостероїди, основним біологічним ефектом дії яких є регуляція вуглеводного обміну, спрямована на стимуляцію синтезу глюкози в печінці, тобто глюконеогенезу. До глюкокортикоїдів належать: кортизол (гідрокортизон), кортизон (11-дегідрокортизол), кортикостерон, 11-дегідрокортикостерон. Головним (таким, що секретується в кров та найбільш активним) представником глюкокортикоїдів є кортизол.

Активація синтезу глюкози при дії кортизолу досягається за рахунок координованої дії таких біохімічних механізмів:

у печінці — активації експресії генів, які відповідають за синтез ферментів глюконеогенезу (ФЕП-карбоксикінази, амінотрансфераз — зокрема, Тирозин- амінотрансферази, триптофанпіролази), що постачають субстрати — попередники в синтезі глюкози;

у м’язах — пригнічення біосинтезу білка, що призводить до збільшення концентрації вільних амінокислот, які надходять в гепатоцити, де виступають в якості субстратів глюконеогенезу; подібний катаболічний ефект кортизолу спостерігається також у лімфоїдній тканині.

Вплив кортизолу на ліпідний обмін проявляється, переважно, в контраінсулярній дії, тобто стимуляції процесів ліполізу в жировій тканині із збільшенням вмісту жирних кислот (НЕЖК) в плазмі крові; в основі такого впливу глюкокортикоїдів на обмін триацилгліцеролів лежить їх здатність збільшувати ліполітичну дію катехоламінів та соматотропіну — «пермісивний ефект глюкокортикоїдів».

Крім контролю зазначених метаболічних шляхів, кортизол та інші глюко- кортикоїди регулюють течію багатьох фізіологічних процесів в організмі, змінюючи реактивність клітин відносно інших гормонів та нейромедіаторів. Особливо важливими є ефекти глюкокортикоїдів (разом з ефектами катехоламінів), спрямовані на мобілізацію захисних реакцій організму в умовах стресу, зокрема при хірургічних втручаннях, травмах, інфекціях. У високих фармакологічних дозах глюкокортикоїди та їх синтетичні похідні мають виражені протизапальні властивості, пов’язані з гальмуванням фосфоліпази А₂, необхідної для вивільнення арахідонової кислоти — попередника в синтезі простагландинів (див. нижче); цей протизапальний ефект сполук із властивостями глюкокортикоїдів знайшов широке застосування в клінічній практиці (препарати Преднізолон, Дексаметазон, Тріамсинолон тощо).

Регуляція синтезу та секреції кортизону нг/мл

Біохімічним сигналом, що стимулює синтез та надходження в кров кортизолу, є зменшення концентрації в крові глюкози. Гіпоглікемія спричиняє включення процесів кортизолзалежного глюконеогенезу через чутливі структури гіпоталамуса, що секретують кортиколіберин (кортикотропін-рилізинг-гормон), який, у свою чергу, активує виділення кортикотропіну (АКТГ) і, відповідно, утворення в корі наднирникових залоз кортизолу.

Добова секреція в організмі людини кортизолу та гіпофізарного кортикотропіну має ритмічний характер із максимумом у ранкові години, тобто в постабсорбтивний період вичерпання внутрішніх резервів глюкози: найбільше зростання рівня АКТГ у сироватці крові спостерігається о 6-й-8-й годині ранку, дещо передуючи росту кортизолу (рис. 25.2)

Рис. 25.2. Добовий ритм секреції АКТГ (а) та кортизолу (б) (за М.І. Балаболкіним, 1998).

Хвороба Іценко-Кушинга — патологічний стан, який характеризується аномальним збільшенням продукції в організмі людини глюкортикоїдів, зокрема кортизолу. Ця патологія виникає внаслідок наявності гормонопродукуючої пухлини наднирникових залоз або гіпофіза (із відповідним збільшенням секреції кортикотропіну). Головними проявами захворювання є зменшення толерантності до глюкози, наявність стійкої гіперглікемії та глюкозурії, навіть у постабсорбтивному стані, тобто через декілька годин після останнього прийому їжі, порушення жирового обміну; оскільки для природних глюкокортикоїдів властиві також мінералокортикоїдні ефекти (див. нижче), при хворобі Іценко-Кушинга розвиваються затримка в організмі Na⁺ і важка Гіпертензія.

Мінералокортикоїди — кортикостероїди, біологічна дія яких полягає в регуляції водно-сольового обміну в тканинах: мінералокортикоїди спричиняють затримку в організмі іонів Na⁺ та виведення К⁺ і Н⁺. Мінералокортикоїдну активність мають такі Стероїди, що синтезуються в наднирникових залозах: альдостерон, 18-оксикортикостерон, 11-дезоксикортикостерон (ДОК) та деякі інші сполуки. Серед них найбільш активний альдостерон (єдиний мінералокортикоїд, що секретується в кров), мінералокортикоїдний ефект якого перевищує дію інших стероїдів приблизно в 100 разів.

Альдостерон — основний мінералокортикоїд, який синтезується в клітинах клубочкової зони кори наднирникових залоз; головний біохімічний ефект дії альдостерону полягає в стимуляції реабсорбції Na⁺ (а разом з ним і Cl^-) в дистальній частині канальців нефронів.

Молекулярні механізми дії альдостерону, як і інших стероїдних гормонів, полягають у взаємодії в цитозолі клітин-мішеней із специфічним рецептором, що в комплексі з мінералокортикоїдом переноситься в Ядро клітини; активований альдостероном рецептор спричиняє активацію генів, що необхідні для синтезу білків, які реалізують транспорт Na⁺ через апікальну та базальну мембрани чутливих клітин нефронів.

Альдостеронізм

У нормі клубочкова зона кори наднирникових залоз продукує 60-90 мкг альдостерону на добу. Стан збільшення концентрації гормону внаслідок підвищеного його утворення в корі наднирникових залоз або зменшення швидкості катаболізму гормону в печінці при порушенні функції гепатоцитів (наприклад, при цирозі печінки) отримав назву синдрому альдостеронізму; патологія проявляється гіпертензією та розвитком набряків внаслідок збільшеної затримки в організмі іонів натрію та води. Первинний альдостеронізм (синдром Кона) — захворювання, спричинене аденомою кори наднирникових залоз, що секретується в системі ренін-ангіотензин.

Система ренін-ангіотензин — система вазоактивних пептидів, яка є регулятором артеріального тиску та водно-електролітного обміну в організмі людини. Основним компонентом системи є октапептид ангіотензин II, що утворюється шляхом ступеневого обмеженого протеолізу з білка α₂-глобулінової фракції сироватки крові — ангіотензиногену:

При дії протеолітичного ферменту реніну, який синтезується в юкстагломерулярних клітинах аферентних артеріол нефронів, відбувається відщеплення від ангіотензиногену декапептиду ангіотензину I, який, e свою чергу (за дії протеїнази ангіотензинперетворюючого ферменту, АПФ), перетворюється на судинозвужувальний пептид ангіотензин II. Фізіологічним стимулом для продукування реніну і запуску протеолітичного каскаду утворення ангіотензину II є зниження артеріального тиску.

Ангіотензин II є найбільш потужним судинозвужувальним фактором; його біологічні ефекти реалізуються також за рахунок стимуляції секреції альдостерону та вазопресину (антидіуретичного гормону), що в цілому призводить до затримки в організмі іонів Na⁺ та води. Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту спричиняють зниження артеріального тиску і мають діуретичну (і натрійуретичну) фармакологічну дію; ці сполуки — інгібітори АПФ — застосовують як ефективні засоби для терапії гіпертонічної хвороби (препарати Каптоприл, Еналаприл тощо).

Натрійуретична система

Фізіологічним антагоністом альдостерону та ангіотензину II є натрійуретична система, що складається з пептидів, які синтезуються, переважно, в міокарді (міоцитах передсердя) та головному мозку. Натрійуретичний фактор (гормон), що продукується в передсерді, — це пептид (126 амінокислотних залишків), який має натрійуретичні, діуретичні та калійуретичні властивості; при дії протеаз крові та тканин вихідний пептид (прогормон) розщеплюється на окремі пептиди із зазначеними активностями. Натрійуретичні пептиди виявлені (хоча і в значно менших концентраціях) також у наднирникових залозах, нирках, матці.