Підручник - БІОЛОГІЧНА ХІМІЯ - Губський Ю.І. - 2000

Розділ III. МЕТАБОЛІЗМ ОСНОВНИХ КЛАСІВ БІОМОЛЕКУЛ

ГЛАВА 16. МЕТАБОЛІЗМ ЛІПІДІВ. III. ОБМІН ХОЛЕСТЕРИНУ. ТРАНСПОРТ ЛІПІДІВ

16.4. ПАТОЛОГІЯ ЛІПІДНОГО ОБМІНУ: АТЕРОСКЛЕРОЗ, ОЖИРІННЯ, ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ

Первинні гіперліпопротеїнемії є молекулярними хворобами, що пов’язані з дефектами біосинтезу специфічних білків неферментної дії — аполіпопротеїнів — і мають чітко окреслене генетичне походження. Як такі, спадкові гіперліпопротеїнемії мають відносно низьку частоту в людських популяціях. Поряд із цим, існує поширена група порушень ліпідного обміну, що також характеризуються гіперліпемією, але розвиток яких визначається складними і недостатньо з’ясованими взаємовідносинами між факторами спадковості і умов життя людини, і які є основною причиною захворюваності та смертності більшості населення земної кулі. Це — атеросклероз, ожиріння та цукровий діабет, що складають найбільший відсоток так званих “головних хвороб” сучасної людини (В.М. Дильман, 1987).

Атеросклероз

Атеросклероз — хвороба, головним проявом якої є відкладання в судинних стінках ліпідних утворень — “бляшок”, основними біохімічними компонентами яких є холестерин та його ефіри. Навкруги ліпідних бляшок в інтимі судин виникає клітинна реакція, що включає в себе утворення фіброзної тканини та проліферацію гладенько-м’язових клітин. Атеросклеротичні бляшки спричиняють звуження кровоносних судин, посилене згортання крові в ділянках їх локалізації та, як результат, порушення кровопостачання відповідних органів і тканин. Як наслідок атеросклерозу розвиваються ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда й порушення церебрального кровообігу, що стають важливою причиною смерті людей дорослого та похилого віку.

Соціально-медичне значення в сучасному суспільстві захворюваності на атеросклероз і споріднені хвороби серцево-судинної системи ілюструє таблиця 16.5.

Таблиця 16.5. Хвороби серцево-судинної системи як причина смерті людей на початку і в середині XX сторіччя (за B. Strehler, 1966, із змінами)

1900 р. — % *

1959 р. — %

Хвороби серця і судин

8,0

38,6

Крововиливи в мозок

6,2

11,5

Всього % від загальної смертності (100%) *

14,2

50,1

Біохімічною основою розвитку атеросклерозу є підвищена концентрація в крові людини холестерину гіперхолестеринемія, спричинена різними факторами — дієтарними, ендокринними, генетичними.

Добре відоме вікове підвищення рівня холестерину, триацилгліцеролів та деяких інших метаболітів ліпідного та вуглеводного обмінів, що корелює із зростанням рівня смертності людей похилого та старечого віку.

Проте гіперхолестеринемія сама по собі є необхідним, але недостатнім фактором для розвитку атеросклерозу. Критичним фактором у прояві захворювання є розвиток процесу накопичення холестерину в інтимі судин, який залежить від співвідношення процесів надходження стеролу в судинну стінку та його зворотного виходу в плазму крові. Як уже зазначалось, різні класи ліпопротеїнів плазми по-різному впливають на цей процес: ЛПНЩ сприяють проникненню в клітини кровоносних судин холестерину, тоді як ЛПВЩ протидіють цьому процесу, у зв’язку з чим ЛПНЩ отримали назву атерогенних, а ЛПВЩ — антиатерогенних ліпопротеїнів. Таким чином, співвідношення ЛПНЩ/ЛПВЩ має значення “фактора ризику” для розвитку атеросклерозу: найбільша вірогідність розвитку захворювання має місце в особин із високим значенням цього співвідношення.

Антиатеросклеротичні препарати, що застосовуються з метою профілактики та лікування атеросклерозу, спрямовані на зниження рівня гіперхолестеринемії шляхом впливу на різні боки метаболізму стеролу:

а) шляхом пригнічення всмоктування холестерину в кишечнику (застосуванням рослинних стеринів);

б) шляхом гальмування реакцій його біосинтезу (застосуванням інгібіторів β-ГОМК-редуктази; препарати Гемфіброзил, Фенфібрат, Ловастатин);

в) шляхом активації метаболізму холестерину оксигеназами мішаної функції з утворенням гідроксильованих похідних (препарати Фенобарбітал, Зиксорин);

г) шляхом стимулювання його екскреції з організму (застосуванням ентеросорбентів — препарати Квестран, Гуарем).

Ожиріння

Ожиріння — стан, що характеризується надмірним накопиченням у жировій тканині триацилгліцеролів. При ожирінні збільшується кількість жирових клітин (адипоцитів) або їх розмір. Загальна маса нейтральних жирів в організмі людини за умов ожиріння може досягати значних кількостей. За даними американських лікарів, надлишкова вага, спричинена ожирінням, спостерігається в США у 24 % чоловіків та 27 % жінок. Порушення ліпідного обміну, що відбувається при ожирінні, часто поєднуються з наявністю у хворого атеросклерозу та/або цукрового діабету.

Ожиріння розвивається внаслідок перевищення надходження та біосинтезу в тканинах нейтральних жирів (та інших біомолекул, які можуть перетворюватися в жири) над реальними енергетичними потребами організму в цих видах метаболічного палива. Найбільш несприятливе значення для розвитку ожиріння має постійне надмірне надходження з продуктами харчування вуглеводів (особливо глюкози та фруктози) в кількостях, більших за ті, що безпосередньо окислюються в клітинах і можуть депонуватися у вигляді резервів глікогену. Уявлення про енергетичні резерви людини у вигляді триацилгліцеролів та глікогену дає таблиця 16.6.

Таблиця 16.6. Енергетичні резерви організму людини (розрахунок на дорослу людину масою 70 кг) (за Е. Ньюсхолм, К. Старт, 1977)

Метаболічне паливо

Тканина, орган

Кількість акумульованого палива

г

шал

кДж

Триацилгліцероли

Жирова тканина

15 000

10 0000

419 500

Глікоген

Печінка

70

200

839

М’язи

120

400

1 678

Підвищене перетворення простих вуглеводів та продуктів їх метаболізму в ліпіди (ліпогенез) відбувається внаслідок дії таких біохімічних факторів:

а) можливості активації синтезу вищих жирних кислот з ацетил-КоА, що утворюється з глюкози як продукт окислювального декарбоксилювання пірувату;

б) використання у реакціях синтезу жирних кислот відновленого НАДФ, одним з головних джерел якого є пентозофосфатний цикл окислення глюкози;

в) використання в жировій тканині гліколітичного діоксіацетонфосфату як попередника в біосинтезі триацилгліцеролів.

Ожиріння розвивається в умовах стимулювання зазначених біохімічних процесів внаслідок надмірного надходження в організм жирів, білків та моносахаридів (особливо на тлі обмеженої фізичної активності), а також при генетично детермінованому підвищенні ферментних систем, що беруть участь у ліпогенезі або порушенні їх ендокринного контролю.

Важливу роль в контролі гіпоталамічної регуляції споживання їжі та енергетичного катаболізму відіграє гормон білкової природи лептин, що секретується адипоцитами.

При важких формах ожиріння, особливо спричинених порушеннями гормональної регуляції ліпідного обміну на рівні гіпоталамуса, маса триацилгліцеролів у жировій тканині людини може досягати 50-80 кг.

Цукровий діабет

Цукровий діабет традиційно розглядається як патологія, що первинно пов’язана з порушеннями вуглеводного обміну. Дійсно, найбільш характерним біохімічним проявом різних типів цукрового діабету в клініці є гіперглікемія (гіперглюкоземія), яка розвивається внаслідок втрати специфічного впливу інсуліну на проникність клітинних мембран для глюкози. Але метаболічні ефекти інсуліну розповсюджуються на багато аспектів обміну глюкози, ліпідів та амінокислот, у зв’язку з чим цукровий діабет є хворобою, при якому відбуваються глибокі порушення не тільки вуглеводного, але й ліпідного та білкового обмінів.

Як уже зазначалось (глава 12), розрізняють інсулінозалежний цукровий діабет (діабет I типу, ювенільний діабет) та інсулінонезалежний цукровий діабет (діабет II типу, діабет похилого віку).

Найбільш виражені порушення ліпідного обміну спостерігаються при діабеті II типу, який, як правило, поєднується з ожирінням.

При цьому спостерігаються:

1. Гіпертригліцеридемія, яку можна віднести до гіперліпопротеїнемій I типу, пов’язану із значною активацією синтезу ЛПДНІІІ в гепатоцитах. У свою чергу, біохімічною передумовою стимуляції біосинтезу ЛПДНЩ є підвищений притік у печінку неетерифікованих жирних кислот, тобто субстратів для утворення триацилгліцеролів.

2. Значна стимуляція ліполізу в жировій тканині, що розвивається внаслідок послаблення гальмуючої дії інсуліну відносно активації адреналіном та глюкагоном ТГ-ліпази адипоцитів. Внаслідок зазначеного, в крові хворих на цукровий діабет підвищена концентрація вільних жирних кислот (НЕЖК), які стають додатковим субстратом енергетичного катаболізму тканин в умовах їх вуглеводного голодування.

3. Активація синтезу кетонових тіл, біохімічні механізми якої були детально розглянуті вище (глава 14). Розвиток кетозу (тобто кетонемії та кетонурії) може призводити до порушень у функціонуванні буферних систем організму і розвитку кетоацидозу та діабетичної коми.

4. Зменшення концентрації холестерину ЛПВІ , що відіграє певну роль у розвитку атеросклерозу — часте ускладнення інсулінонезалежного цукрового діабету в осіб похилого віку.